CHEMOPREWENCJA

Beta-karoten. Obserwacyjne badania epidemiologiczne niezmiennie wskazują na związek między spożyciem beta-karotenu i zmniejszonym ryzykiem zachorowania na nowotwory złośliwe, a zwłaszcza raka płuca. Wyniki 7 badań z randomizacją dotyczących wpływu uzupełniania diety o beta-karoten na zachorowalność i umieralność z powodu nowotworów w zasadzie nie potwierdzają tej tezy. Wyniki uzyskane w 2 badaniach sugerują wręcz możliwość szkodliwego działania beta-karotenu.
Dwa duże badania, przeprowadzone na grupie osób o przeciętnym ryzyku zachorowania na nowotwory złośliwe, nie wykazały istotnych efektów – zarówno korzystnych, jak i szkodliwych – związanych z uzupełnianiem diety o ?-karoten [23, 24]. Dwa inne duże badania przeprowadzono w grupach zwiększonego ryzyka zachorowania na nowotwory złośliwe [25, 26]. W jednym badaniu w grupie palących Finów (mężczyzn) wykazano znamiennie większą (o 18%) zapadalność na raka płuc po 5-8 lat przyjmowania beta-karotenu [25]. W drugim badaniu stwierdzono związany z przyjmowaniem beta-karotenu z retinolem istotny, 28-procentowy wzrost zachorowań na raka płuca w grupie amerykańskich palaczy, byłych palaczy i osób zawodowo narażonych na działanie azbestu [26].
Tylko w 1 dużym badaniu poświęconym działaniu beta-karotenu wraz z witaminą E i selenem, przeprowadzonym w źle odżywianej populacji chińskiej, wykazano, że po 5 latach w grupie otrzymującej suplementację tych substancji znamiennie się zmniejszyła całkowita umieralności (o 9%), głównie w wyniku istotnie mniejszej (o 21%) umieralności z powodu raka żołądka [27]. Pośrednie dowody na ochronne działanie beta-karotenu przed rakiem żołądka pochodzą z dotyczącego chemoprewencji 1 badania klinicznego z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonego u osób z dysplazją błony śluzowej żołądka, zamieszkujących obszar Kolumbii, charakteryzujący się częstym występowaniem raka żołądka. Porównywano wyniki biopsji wykonanych przed włączeniem do badania i po 72 miesiącach. Po podawaniu beta-karotenu w dawce 30 mg dziennie nastąpił statystycznie istotny wzrost częstości regresji zmian przednowotworowych żołądka (ryzyko względne [RR]: 5,1; 95% CI: 1,6-14,2) [28]. W niewielkim badaniu, przeprowadzonym w grupie 1805 osób po przebytych nowotworach skóry innych niż czerniak, stwierdzono, że zastosowanie beta-karotenu (50 mg dziennie) nie wpłynęło na występowanie nowych ognisk nowotworów skóry [29].
Można więc wnioskować, że beta-karoten nie ma znaczenia jako czynnik chemoprewencji nowotworów złośliwych i nie może być rekomendowany do powszechnego stosowania.

 

Witaminy A, C i E. We wszystkich badaniach dotyczących profilaktycznego działania tych witamin stosowano je łącznie, w różnych kombinacjach, nie można więc ocenić działania każdej z nich osobno.
Nie odnotowano statystycznie istotnego związku pomiędzy przyjmowaniem retinolu wraz z cynkiem [27] lub beta-karotenu z witaminą A [26] a współczynnikiem umieralności. Przyjmowanie kwasu askorbinowego (1 g 2 x dz.) prowadziło do zwiększenia częstości regresji zmian dysplastycznych żołądka (iloraz szans [OR]: 5,0; 95% CI: 1,7-14,4) [28], natomiast suplementacja witaminy C i molibdenu, jak wykazano w badaniu przeprowadzonym w Linxian (Chiny), nie wpłynęła na umieralność calkowitą i na umieralność z powodu nowotworów złośliwych [27].
W badaniu z Linxian w grupie otrzymującej witaminę E, beta-karoten i selen odnotowano statystycznie istotny spadek umieralności całkowitej o 9% i umieralności z powodu nowotworów o 13%, związany głównie z mniejszą zapadalnością na raka żołądka (OR: 0,79; 95% CI: 0,64-0,99) [27]. W badaniu przeprowadzanym przez alfa-Tocopherol, beta-Carotene Cancer Prevention Study Group [25] podawanie alfa-tokoferolu nie miało wyraźnego wpływu na umieralność całkowitą i umieralność z powodu nowotworów.
Można
więc uznać, że obecnie nie ma dowodów wskazujących na rolę witaminy A, kwasu askorbinowego lub alfa-tokoferolu w chemoprewencji nowotworów złośliwych i nie można ich rekomendować do powszechnego stosowania.

 

Selen. Trzy duże badania z randomizacją i użyciem placebo dotyczyły profilaktyki nowotworów z zastosowaniem selenu, samego [30] lub w połączeniu z innymi uzupełnieniami diety [27, 31].
Clark i wsp. [30] w grupie 1312 Amerykanów badali, czy suplementacja selenu wpływa na zmniejszenie zachorowalności na nowotwory skóry inne niż czerniak. Efektu takiego nie odnotowano w przypadku nowotworów złośliwych skóry, okazało się natomiast, że przyjmowanie selenu spowodowało statystycznie istotny spadek zachorowalności na nowotwory złośliwe o około 40% i spadek umieralności z powodu tych chorób o około 50%. W związku z tymi wynikami obecnie prowadzone jest zakrojone na szeroką skalę badanie z randomizacją, dotyczące wykorzystania selenu w profilaktyce raka stercza.
Pozostałe 2 badania przeprowadzono w Linxian w Chinach. W mniejszym z nich suplementy wielowitaminowe z dodatkiem selenu podawano losowo 3318 osobom z rozpoznaną dysplazją przełyku. Po 6-letnim okresie obserwacji w grupie otrzymującej suplementację stwierdzono nieistotne statystycznie zmniejszenie umieralności całkowitej o 7% i umieralności z powodu raka przełyku lub wpustu żołądka o 8% [31]. W drugim, większym badaniu z Linxian 29 584 osoby otrzymywały przez 5 lat 4 różne połączenia suplementów diety. W grupie przyjmującej selen, beta-karoten i witaminę A stwierdzono istotne statystycznie zmniejszenie umieralności całkowitej o 9% i umieralności z powodu nowotworów o 13%. Na podstawie powyższych 2 badań nie można jednak ocenić znaczenia samego selenu [27]. Obecnie można stwierdzić, że dowody wskazujące na znaczenie suplementacji selenu w chemoprewencji nowotworów złośliwych są zbyt słabe i nie można na ich podstawie rekomendować powszechnego stosowania selenu.

 

Błonnik. W 5 badaniach z randomizacją wykazano, że podawanie otrębów pszennych lub błonnika w innej postaci nie wpływa na częstość nawrotów gruczolaków okrężnicy i odbytnicy. W 2 badaniach oceniano wpływ ograniczenia spożycia tłuszczów i zwiększenie konsumpcji błonnika [32, 33]. W kolejnym badaniu osobom należącym do grupy doświadczalnej zalecano zwiększenie spożycia tłuszczów i uzupełnienie diety o otręby pszenne [34]; w 2 pozostałych grupach oceniano wpływ suplementacji samego błonnika [35, 36].
W badaniu Toronto Polyp Prevention Trial [32] (badanie z randomizacją, próba otwarta) nie było różnic w częstości nawrotów polipów pomiędzy osobami stosującymi dietę ubogotłuszczową bogatą w błonnik a osobami odżywiającymi się zgodnie z typową dietą zachodnią (tj. bez żadnych szczególnych zaleceń dietetycznych). Stosunek skumulowanych wskaźników zapadalności w obu grupach wyniósł 1,2 (95% CI: 0,6-2,2) [32]. W innym badaniu z randomizacją (bez ślepej próby), w którym w grupie doświadczalnej stosowano dietę ubogotłuszczową bogatą w błonnik (18 g na 1000 kcal) oraz owoce i warzywa, a w grupie kontrolnej nie zmieniano sposobu odżywiania, nie stwierdzono różnic w częstości nawrotów gruczolaków okrężnicy i odbytnicy oraz dużych gruczolaków. Nieskorygowany współczynnik ryzyka wyniósł 1,00 (95% CI: 0,90-1,12) [33].
W australijskim badaniu z randomizacją (bez ślepej próby) oceniano wpływ spożycia tłuszczów, błonnika i beta-karotenu na częstość zachorowań na gruczolaki okrężnicy i odbytnicy. Nie stwierdzono statystycznie istotnego efektu profilaktycznego w żadnej badanej grupie [34]. W badaniu z randomizacją i podwójnie ślepą próbą codzienne spożywanie otrębów pszennych nie wpłynęło w istotny sposób na ryzyko nawrotu gruczolaków okrężnicy i odbytnicy. W analizie wielu zmiennych skorygowany iloraz szans nawrotu gruczolaka w grupie stosujących dietę bogatobłonnikową (13,5 g dziennie), w porównaniu ze stosującymi dietę ubogą w błonnik (2 g dz.) wyniósł 0,88 (95% CI: 0,70-1,11; p = 0,28), a iloraz szans
nawrotu według liczby gruczolaków w tych grupach wyniósł 0,99 (95% CI: 0,71-1,36; p = 0,93) [35].
W badaniu z randomizacją, oceniającym wpływ uzupełniania diety błonnikiem (3,5 g dz. polisacharydu z łupiny nasiennej babki jajowatej) i wapniem (2 g dz.) na nawroty gruczolakowych polipów okrężnicy i odbytnicy, skorygowany iloraz szans nawrotu w grupie stosującej błonnik wyniósł 1,67 (95% CI: 1,01-2,76; p = 0,42). Iloraz szans związany z uzupełnianiem diety błonnikiem był istotnie większy u osób, u których spożycie błonnika przed rozpoczęciem badania przekraczało wartość mediany niż u tych, u których było mniejsze od mediany (test interakcji p = 0,028) [36].
Na podstawie powyższych badań z randomizacją można stwierdzić, że suplementacja diety błonnikiem nie wpływa na ryzyko nawrotów polipów jelita grubego. Dowody na ochronne działanie błonnika mają charakter wyłącznie obserwacyjny, dlatego w kontekście profilaktyki nowotworów złośliwych jelita grubego nie można obecnie zalecać stosowania diety bogatej w błonnik w populacji ogólnej.

 

Wapń. W badaniu z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, w którym uczestniczyło 913 pacjentów, Baron i wsp. [37] stwierdzili, że suplementacja wapnia (1200 mg elementarnego wapnia na dobę) w umiarkowanym stopniu zmniejszała ryzyko nawrotów polipów gruczolakowych w obrębie jelita grubego. Skorygowane ryzyko względne nawrotu gruczolaka w grupie przyjmującej wapń w porównaniu z grupą otrzymującą placebo wynosiło 0,85 (95% CI: 0,74-0,98; p = 0,03). Skorygowany stosunek średniej liczby gruczolaków w grupie otrzymującej wapń do liczby gruczolaków w grupie placebo wynosił 0,75 (95% CI: 0,60-0,96, p = 0,02). Wpływ wapnia nie zależał od poziomu spożycia tłuszczów i wapnia przed rozpoczęciem badania.
Hofstedt i wsp. [38] w 3-letnim badaniu interwencyjnym z randomizacją i podwójnie ślepą próbą wykazali, że stosowanie wapnia wraz z antyoksydantami zmniejszało częstość nawrotów gruczolaków, choć nie wpływało na szybkość wzrostu guzów; wpływ wapnia można było analizować oddzielnie od wpływu antyoksydantów. Bonithon-Kopp i wsp. [36] w badaniach nad skutecznością przyjmowania błonnika i wapnia w profilaktyce nawrotów polipów jelita grubego odnotowali nieistotne statystycznie zmniejszenie częstości nawrotów w grupie osób przyjmujących wapń (2 g dz.). Skorygowany iloraz szans nawrotów wyniósł 0,66 (95% CI 0,38-1,17; p = 0,16). Dotychczasowe dowody wskazujące na korzystny wpływ uzupełniania diety w wapń na ryzyko wystąpienia gruczolaków jelita grubego są niewystarczające, aby zalecić stosowanie takiej suplementacji w profilaktyce raka jelita grubego w populacji ogólnej.

 

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSLPZ). W wielu epidemiologicznych badaniach obserwacyjnych u osób, które przez dłuższy czas przyjmowały kwas acetylosalicylowy lub inne NSLPZ, wykazano mniejsze ryzyko zachorowania na polipy gruczolakowe i raka jelita grubego. Badania kliniczne z randomizacją dowiodły, że dwa leki z grupy NSLPZ – sulindak (będący prolekiem) i celekoksyb (wybiórczy inhibitor COX-2) – skutecznie hamują rozwój polipów gruczolakowych i powodują regresję istniejących polipów u osób z rodzinną polipowatością gruczolakową (ang. familial adenomatous polyposis – FAP) [39, 40]. Znacznie mniej obiecujące wyniki uzyskano w badaniach nad zdecydowanie częściej spotykanymi sporadycznymi polipami gruczolakowymi. Stwierdzono bowiem, że leczenie sulindakiem nie powodowało regresji sporadycznych gruczolaków [41] lub też dawki potrzebne do osiągnięcia korzystnych efektów leczniczych miały działania niepożądane przewyższające korzyść z leczenia [42].
Pomimo zachęcających wyników niektórych badań u ludzi oraz biologicznego uzasadnienia pożądanego działania omawianych leków [43], nie potwierdzono skuteczności długotrwałego stosowania NSLPZ w profilaktyce raka jelita grubego oraz innych nowotworów złośliwych. Formułowanie zaleceń stosowania NSLPZ w profilaktyce nowotworów jelita grubego można uznać za przedwczesne, być może z wyjątkiem
stosowania celekoksybu lub sulindaku w celu zahamowania wzrostu polipów u osób z FAP.

 

Tamoksyfen. Zastosowaniu tamoksyfenu i raloksyfenu w profilaktyce raka piersi poświęcono dootychczas 5 badań klinicznych [44-48]. W 4 z nich skuteczność tamoksyfenu stosowanego w dawce 20 mg dziennie co najmniej w ciągu 5 lat porównywano z podawaniem placebo [49]. W piątym badaniu porównywano stosowanie raloksyfenu w dwóch różnych dawkach (60 mg lub 120 mg) i placebo [48]. Cuzick i wsp. [49] opublikowali przegląd najważniejszych wyników tych badań oraz badań klinicznych przeciwnowotworowej terapii uzupełniającej, w których tamoksyfen w dawkach 20-40 mg stosowano co najmniej przez 3 lata. Skumulowane dane z badań nad profilaktycznym stosowaniem tamoksyfenu potwierdzają wniosek o zmniejszeniu zachorowalności na raka piersi o 38% (95% CI: 28%-46%, p<0,001). Badania kliniczne nad stosowaniem tamoksyfenu jako leczenia uzupełniające oraz badanie kliniczne z raloksyfenem wykazały jeszcze większy spadek liczby zachorowań (odpowiednio o 46% [95% CI: 29%-63%] i 64% [95% CI: 44%-78%]). Powyższego efektu nie obserwowano u chorych na raka piersi niewykazującego ekspresji receptorów estrogenowych (ER), odnotowano natomiast spadek o 48% występowania guzów z ekspresją ER (95% CI: 36%-58%). W badaniach nad profilaktycznym zastosowaniem tamoksyfenu obserwowano zwiększenie zapadalności na raka trzonu macicy (RR = 2,4; 95% CI: 1,5-2,6). W przypadku raloksyfenu takiego działania nie stwierdzono. We wszystkich badaniach nad tamoksyfenem i raloksyfenem obserwowano częstsze występowanie powikłań zakrzepowo-zatorowych w układzie żylnym.
Badacze dysponują obecnie jednoznacznymi dowodami, że tamoksyfen może zmniejszać ryzyko zachorowania na raka piersi wykazującego ekspresję ER. Jednakże dostępne obecnie dane wskazują też na dużą częstość działań niepożądanych, co nie pozwala na zalecanie profilaktycznego stosowania tamoksyfenu u zdrowych kobiet.


Back to Top ↑