Warning: Declaration of Description_Walker::start_el(&$output, $item, $depth, $args) should be compatible with Walker_Nav_Menu::start_el(&$output, $item, $depth = 0, $args = Array, $id = 0) in /wp-content/themes/gonzo/functions.php on line 0
Genetyka | kodekswalkizrakiem.pl

Genetyka

Gwałtowny rozwój genetyki umożliwił pogłębienie wiadomości na temat mechanizmów karcinogenezy. Zarazem jednak pojawiły się problemy związane z genetycznymi uwarunkowaniami chorób i wykonywaniem testów genetycznych. Nowotwór powstaje w wyniku zaburzenia mechanizmów genetycznej regulacji wzrostu i funkcjonowania komórki. Badania zmian genetycznych towarzyszących rozwojowi różnych typów nowotworów są prowadzone od ponad 40 lat, a ich wyniki mają podstawowe znaczenie w diagnostyce i leczeniu wielu nowotworów. Ustalono na przykład związek większości białaczek z określonymi zmianami chromosomalnymi, prowadzącymi do pobudzenia wzrostu danego typu komórek. Jedną z pierwszych odkrytych anomalii chromosomalnych był zidentyfikowany w przewlekłej białaczce szpikowej chromosom Philadelphia, który – jak później ustalono – powstaje w wyniku translokacji prowadzącej do połączenia fragmentów chromosomów 9 i 22. W ten sposób utworzony zostaje nieprawidłowy, ulegający ciągłej ekspresji gen kodujący białko z rodziny kinaz tyrozynowych. Przed kilku laty zarejestrowano skuteczny lek o nazwie imatinib, który blokuje produkt tego genu. Dostęp diagnostyki cytogenetycznej o wysokiej jakości to obecnie warunek prawidłowego postępowania w większości przypadków białaczek. Rozwijają się także metody diagnostyki molekularnej. Dobry przykład stanowi wykrywanie charakterystycznej amplifikacji protoonkogenu N-MYC w komórkach nerwiaka zarodkowego oraz HER2 w komórkach raka piersi. Wykrywane zmiany to mutacje somatyczne, czyli błędy, które powstają spontanicznie w komórkach ciała (somatycznych, nierozrodczych) i nie są dziedziczone. Niekontrolowany rozrost i rozsiew komórek jest niemal zawsze warunkowany całą serią błędów genetycznych. Niektórzy chorzy są obciążeni mutacjami germinalnymi, z definicji występującymi w każdej komórce organizmu, które predysponują do rozwoju nowotworu. Takie zmiany są dziedziczone, co może prowadzić do rodzinnego występowania nowotworów. W ciągu ostatnich 10 lat odkryto wiele genów odpowiedzialnych za genetycznie uwarunkowane postacie nowotworów. Badania te budzą ogromne zainteresowanie – stanowią szansę na dokładniejszą diagnostykę, a w niektórych przypadkach umożliwiają rozpoznanie nowotworu jeszcze przed wystąpieniem objawów. Geny, których zmiana predysponuje do rozwoju nowotworu, kodują zazwyczaj istotne elementy ważnych szlaków biochemicznych. Odkrycie tych genów pozwala więc na lepsze poznanie mechanizmów powstawania najczęściej występujących nowotworów.

Klasyczny przykład stanowi gen APC, zlokalizowany na chromosomie 5, leżący u podłoża rzadkiego, dziedziczonego w sposób dominujący zespołu rodzinnej polipowatości gruczolakowej (FAP). W większości gruczolakoraków jelita grubego już na wczesnym etapie ich rozwoju obie kopie genu są nieczynne. Wykrycie patogennej mutacji w obrębie genu APC (zazwyczaj jest to zmiana ramki odczytu położona dystalnie względem miejsca wiązania kateniny, w egzonie 15) ma wielkie znaczenie kliniczne, ponieważ umożliwia identyfikację innych członków rodziny, którzy powinni regularnie poddawać się endoskopii i profilaktycznym zabiegom operacyjnym. Równie ważna jest wiarygodna identyfikacja tych członków obciążonych rodzin, którzy nie odziedziczyli nieprawidłowego genu. Diagnostyka molekularna ma obecnie zastosowanie w wielu innych podobnych zespołach chorób nowotworowych. Do najważniejszych zespołów dominujących należą: zespół mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 2 (MEN 2), zespół von Hippla i Lindaua, polipowatość młodzieńcza i nerwiakowłókniakowatość (neurofibromatoza) typu 2. Zespoły dziedziczone recesywnie to m.in. zespół Fanconiego oraz zespół Blooma, oba związane z defektami genów naprawy DNA. Do właściwej diagnostyki tych zespołów chorobowych należałoby stworzyć odpowiedni system regionalny i
krajowy, a nawet międzynarodowy, zapewniający właściwy poziom kontroli jakości i sprawności technicznej.
 

W ostatnim dziesięcioleciu pojawiła się możliwość wykorzystania jeszcze jednej, bardziej skomplikowanej kategorii diagnostyki molekularnej. Zidentyfikowano kilkanaście genów, których mutacje germinalne predysponują większość ich nosicieli (są to geny o wysokiej penetracji) do zachorowania na jeden z częstych typów nowotworów złośliwych. Takie osoby nie wykazują charakterystycznych cech odpowiedniego zespołu, które znacznie ułatwiłyby diagnostykę molekularną. Do klasycznych przykładów genów należących do tej kategorii należą geny BRCA1 iBRCA2, których mutacje predysponują do rozwoju raka piersi i jajnika, oraz geny systemu naprawy błędnie sparowanych zasad, na przykład MSH2 oraz MLH1, których mutacje predysponują m.in. do zachorowania na raka jelita grubego oraz raka trzonu macicy. Są to duże geny, w obrębie których może występować mnóstwo patologicznych mutacji. Poważny problem stanowi odróżnienie mutacji prowadzących do rozwoju nowotworów od nieszkodliwych wariantów populacyjnych danego genu w rodzinach obciążonych zwiększoną zapadalnością na określone nowotwory; trwają próby rozwiązania go w ramach współpracy międzynarodowej. Obecnie rozwijają się metody szybkiej analizy takich genów. Prawdopodobnie w dającej się przewidzieć przyszłości testy na mutacje germinalne w obrębie tych i podobnych genów będą wykonywane w każdym przypadku raków piersi, jajnika, jelita grubego oraz trzonu macicy w celu lepszego scharakteryzowania nowotworu i zastosowania bardziej skutecznego leczenia. Na razie wykorzystywanie tych ograniczonych możliwości należy zawęzić do osób, u których prawdopodobieństwo uzyskania wyniku o wartości diagnostycznej jest największe.

Wykrywanie mutacji w genach systemu naprawy błędnie sparowanych nukleotydów jest najbardziej użyteczne, gdy badania koncentrują się na nosicielach takich genów pochodzących z rodzin spełniających tzw. zmodyfikowane kryteria amsterdamskie. Kryteria te opracowano z myślą o wykrywaniu rodzin, które mogą stanowić interesujący przedmiot badań naukowych, ale można je z powodzeniem wykorzystać również w celu racjonalizacji badań diagnostycznych. Badaniom należy poddawać osoby pochodzące z rodzin, w których stwierdzono co najmniej 3 przypadki nowotworów złośliwych u osób spokrewnionych, przy czym jedna z nich musi być krewnym pierwszego stopnia pozostałych dwóch, na przykład kobieta, jej syn i jej brat. Jeżeli wszyscy troje chorują na nowotwór – raka jelita grubego, raka trzonu macicy lub raka żołądka, i w jednym przypadku choroba rozwinęła się przed 50. rokiem życia, to prawdopodobieństwo wykrycia mutacji w genie MSH2 lub MLH1 wynosi ponad 90%. Prawie wszystkie nowotwory powstałe w wyniku uszkodzenia genów naprawy błędnie sparowanych nukleotydów wykazują charakterystyczną niestabilność markerów mikrosatelitarnych DNA, wykorzystywaną w klasycznych badaniach związków genetycznych. Wartość diagnostyczną ma również immunohistochemiczne wykrywanie białka kodowanego przez MSH2. Brak tego białka przemawia za występowaniem mutacji w genie. W przypadku MLH1 metoda ta jest mniej przydatna, ponieważ wiele sporadycznie występujących raków jelita grubego, z powodu odwracalnego zahamowania ekspresji tego genu, również nie syntetyzuje tego białka.

Wykrywanie mutacji w genach BRCA jest najbardziej efektywne, jeżeli koncentruje się na rodzinach, w których stwierdzono co najmniej 4 przypadki nowotworów w wielu pokoleniach. Diagnostykę molekularną należy także przeprowadzać w rodzinach obciążonych zachorowaniami na raka piersi i jajnika, obustronnymi rakami piersi u
młodych kobiet oraz przypadkami raka sutka u mężczyzn. Główny problem stanowi powolne tempo poszerzania dostępności takich świadczeń. Rosnącemu zapotrzebowaniu mogą sprostać szybkie inwestycje w wyposażenie laboratoriów i szkolenia pracowników. Ocenia się, że co najmniej 5% najczęściej występujących nowotworów złośliwych, wyjąwszy raka płuca, wiąże się z mutacjami pojedynczych genów, które mogą mieć znaczenie rokownicze i stwarzać możliwości lepszej prewencji oraz leczenia. Z ekonomicznego punktu widzenia korzyści z wykrycia niezaawansowanego guza litego, którego można wyleczyć, są oczywiste w porównaniu z długotrwałym leczeniem paliatywnym zaawansowanych nowotworów złośliwych. Niestety finansowe korzyści z wyleczenia dotyczą innych obszarów systemu opieki zdrowotnej niż służby zaangażowane w świadczenia z dziedziny diagnostyki genetycznej. Pracujący w ośrodkach badań genetycznych w Europie wyrażają chęć integrowania swojej działalności. Zagrożeniem dla takiej współpracy jest nieuniknione współzawodnictwo na płaszczyźnie komercyjnej oraz praktyki patentowania genów jak BRCA1. Patentowanie genów może utrudnić szybkie opracowanie i upowszechnienie testów diagnostycznych oraz prawdopodobnie uniemożliwi wykorzystanie w pełni potencjału diagnostyki genetycznej w profilaktyce przeciwnowotworowej.

Następny etap badań genetycznych to identyfikacja genów, które mają udział w genetycznym uwarunkowaniu nowotworów, lecz ich wpływ nie jest na tyle znaczący, aby przejawiać się klasycznym sposobem dziedziczenia nowotworów występujących rodzinnie. Przykładem takiego genu jest CHEK2, który odgrywa zasadniczą rolę w regulacji cyklu komórkowego. W badaniach związków pomiędzy mutacjami tego genu a przypadkami rodzinnego występowania raka piersi stwierdzono, że mutacje w jego obrębie są istotnym czynnikiem predyspozycji do zachorowania na raka piersi. W większości przypadków warunkiem rozwoju choroby jest ponadto defekt co najmniej jednego, niezidentyfikowanego genu. Część osób o genotypie łagodnie lub umiarkowanie predysponującym do zachorowania na określony nowotwór złośliwy cechuje większa wrażliwość na oddziaływanie czynników środowiskowych. Takie obserwacje pozwolą na identyfikację wielu kolejnych zmian genetycznych powodujących zwiększone ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych. Główne wyzwanie stanowi określenie poziomu ryzyka związanego z takimi zmianami w różnych warunkach środowiskowych. Błędy systematyczne mogą spowodować, że niektórym takim powiązaniom zostanie przypisane niewłaściwe znaczenie. Jednak przed wykorzystaniem informacji o obciążeniu genami niosącymi umiarkowane ryzyko zachorowania na nowotwór złośliwy w praktyce klinicznej, należy przeprowadzić analizy na dużych próbach populacyjnych, jak na przykład w nowym badaniu Biobank UK.


Back to Top ↑